台灣急診醫學會


首頁本會期刊台灣急診醫學通訊第一卷第六期以MRI來評估未知發作時間的腦中風是否給予血栓溶解治療本會期刊台灣急診醫學通訊台灣急診醫學通訊第一卷第六期刊登日期：2018/12/07 回上頁以MRI來評估未知發作時間的腦中風是否給予血栓溶解治療施長志廖文翊三軍總醫院急診醫學部文章出處 Thomalla, G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. N Engl J Med 2018;379(7):611-622. 簡介血栓溶解劑(rt-PA)是目前急性缺血性腦中風，在症狀發作4.5小時內的標準治療。但根據統計，大約有14%至27%的急性腦中風病人無法得知明確的發作時間，其中大部分是因為病人起床之後才發現有中風症狀 ¹。已經有研究發現中風病人接受MRI時，若在DWI發現缺血性變化，同時該區域在FLAIR上沒有看到hyperintense signal，則表示這次中風症狀發生在4.5小時之內 (此即定義為DWI–FLAIR mismatch) ²。本篇文章摘要了N Engl J Med 2018;379:611-22對於無法得知明確中風發作時間的病人，利用MRI來決定是否給予rt-PA的最新研究探討³，可以解決急診醫師臨床常遇到之窘境，值得大家參考。研究設計 WAKE-UP試驗是由8個歐洲國家共計70間醫學中心合作的隨機雙盲臨床試驗，所有研究人員的影像判讀及臨床分析處置都經過統一的訓練，同時所有受試者的影像將由影像複審中央委員會進行檢閱，並將結果回饋給研究人員。受試者為1:1隨機分配接受rt-PA或安慰劑。納入條件: 受試者為18至80歲、具急性腦中風症狀、在本次中風之前日常生活能自理不需要協助、睡覺起床後才發現有症狀或是不知道症狀發作的明確時間(包含失語症或是混亂無法清楚表達)及MRI上出現DWI– FLAIR mismatch。排除條件: 已知中風症狀發作超過4.5小時、MRI為出血或中風區域超過中大腦動脈範圍的1/3、受試者預計要接受thrombectomy、NIHSS超過25分、受試者有已知接受rt-PA的禁忌症。 .主要研究終點為良好的神經學預後[第90天的modified Rankin scale (MRS)為0或1分]。 .次要研究終點則包含: 1. 第90天的MRS 2. 第90天有治療效果的病人比例 3. 第90天的global outcome score 4. 第90天的Beck Depression Inventory分數 5. 第90天的two EQ-5D分數 6. 第22至36小時之MRI顯示的腦梗塞範圍。 .主要安全終點為1. 死亡、2. 第90天的MRS為4至6分。 .次要安全終點則是1. 造成神經缺損的腦出血、2. 第22至36小時之MRI出現type 2 parenchymal hemorrhage。結果自2012年9月至2017年6月，共計有1362位受試者納入研究，859位被排除(其中455位受試者的MRI影像沒有DWI– FLAIR mismatch，15位預計接受thrombectomy)，503位接受隨機分配，其中254位接受rt-PA，249位接受安慰劑，兩組病人基本資料皆無顯著差異。兩組的NIHSS中位分數都為6分。無法得知中風發作明確時間最常見的原因，在這兩組都是病人半夜睡醒後發現症狀(89%)。從症狀辨認到給藥的時間，rt-PA組為3.1小時，而安慰劑組則是3.2小時。病人最後一刻為正常狀態到治療啟始的間隔時間，rt-PA組為10.3小時，而安慰劑組則是10.4小時。 .Efficacy outcomes 1. 第90天的MRS為0或1分的受試者：rt-PA組為53.3%，而安慰劑組則為41.8% (adjusted odds ratio=1.61, 95% CI=1.09-2.36, p=0.02)。 2. 第90天的MRS：rt-PA組為1分，安慰劑組則是2分(common odds ratio=1.62, 95% CI=1.17-2.23, p=0.003)。 3. 第90天有治療效果的比例：rt-PA組為29.3%，安慰劑組則是18.0%。 4. 第90天的two EQ-5D scales：rt-PA組較佳。 5. 第22至36小時之MRI顯示的腦梗塞範圍：兩組沒有顯著差異。 6. Global outcome score：兩組無顯著差異。 . Safty outcomes 1. 第90天的MRS為4至6分：rt-PA組為13.5%，而安慰劑組為18.3% (adjusted odds ratio=0.68, 95% CI=0.39-1.18, p= 0.17)。 2. rt-PA組有10位病人死亡(4.1%)，安慰劑組有3位(1.2%) (adjusted odds ratio=3.38, 95% CI=0.92-12.52, p=0.07)。在rt-PA組中，有4位是因腦出血死亡，1位在治療第12天出現復發性腦梗塞死亡，其餘5位死因都和一開始的腦中風或治療無關。 3. 第22至36小時之MRI出現type 2 parenchymal hemorrhage：rt-PA組4.0%，安慰劑組為0.4% (adjusted odds ratio=10.46, 95% CI=1.32-82.77, p=0.03)。 4. 有症狀之腦出血，雖然rt-PA組較多(2.0%比0.4%)，但沒有達到顯著的差異(p=0.15)。 5. 復發性腦梗塞：rt-PA組較多(6.8%比3.3%)。 6. 佔位性(Space-0ccupy)腦梗塞或腦水腫：rt-PA組較多(2.4%比0.8%)。 7. 產生神經系統嚴重的不良事件：rt-PA組有13.5%，安慰劑組為8.6%。討論針對無法得知明確中風發作時間的病人，利用MRI影像中DWI– FLAIR mismatch的表現，來決定是否給予rt-PA，在治療後90天的神經學預後，接受rt-PA比接受安慰劑更好。已經有明確的證據顯示在中風發作4.5小時之內，越早使用rt-PA，病人將得到越大的好處⁴。但無法得知明確的中風發作時間的病人，在之前的rt-PA研究中往往被排除在外；而本研究則可以證明rt-PA對這類病人也有治療效果。值得注意的是，血栓溶解劑組的死亡率及type 2 parenchymal hemorrhage比率都比安慰劑組多，這部分和之前的研究結果相似⁵。研究顯示對於無法得知明確中風發作時間的病人，若MRI影像出現DWI– FLAIR mismatch，接受rt-PA將比接受安慰劑治療有更佳的神經學預後。隨著各家醫院MRI的進展，我們認為此研究將能帶給急性中風病人更大的福音，使得未知發作時間的病人也有機會接受rt-PA的治療，以減少神經缺損造成的遺憾。參考文獻 1. Mackey J, Kleindorfer D, Sucharew H, et al., Population-based study of wake-up strokes. Neurology 2011;76(19):1662-1667. 2. Thomalla G, Cheng B, Ebinger M, et al. DWI-FLAIR mismatch for the identification of patients with acute ischaemic stroke within 4.5 h of symptom onset (PRE-FLAIR): a multicentre observational study. Lancet Neurol 2011;10(11):978-986. 3. Thomalla, G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. N Engl J Med 2018;379(7):611-622. 4. Lees KR, Emberson J, Blackwell L, et al. Effects of Alteplase for Acute Stroke on the Distribution of Functional Outcomes: A Pooled Analysis of 9 Trials. Stroke 2016;47(9):2373-2379. 5. Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. N Engl J Med 2018;378(1):11-21. 回上頁

第一卷第六期
刊登日期：2018/12/07
回上頁

以MRI來評估未知發作時間的腦中風是否給予血栓溶解治療

施長志廖文翊

三軍總醫院急診醫學部

文章出處

Thomalla, G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. N Engl J Med 2018;379(7):611-622.

簡介

血栓溶解劑(rt-PA)是目前急性缺血性腦中風，在症狀發作4.5小時內的標準治療。但根據統計，大約有14%至27%的急性腦中風病人無法得知明確的發作時間，其中大部分是因為病人起床之後才發現有中風症狀 ¹。已經有研究發現中風病人接受MRI時，若在DWI發現缺血性變化，同時該區域在FLAIR上沒有看到hyperintense signal，則表示這次中風症狀發生在4.5小時之內 (此即定義為DWI–FLAIR mismatch) ²。本篇文章摘要了N Engl J Med 2018;379:611-22對於無法得知明確中風發作時間的病人，利用MRI來決定是否給予rt-PA的最新研究探討³，可以解決急診醫師臨床常遇到之窘境，值得大家參考。

研究設計

WAKE-UP試驗是由8個歐洲國家共計70間醫學中心合作的隨機雙盲臨床試驗，所有研究人員的影像判讀及臨床分析處置都經過統一的訓練，同時所有受試者的影像將由影像複審中央委員會進行檢閱，並將結果回饋給研究人員。受試者為1:1隨機分配接受rt-PA或安慰劑。

納入條件: 受試者為18至80歲、具急性腦中風症狀、在本次中風之前日常生活能自理不需要協助、睡覺起床後才發現有症狀或是不知道症狀發作的明確時間(包含失語症或是混亂無法清楚表達)及MRI上出現DWI– FLAIR mismatch。

排除條件: 已知中風症狀發作超過4.5小時、MRI為出血或中風區域超過中大腦動脈範圍的1/3、受試者預計要接受thrombectomy、NIHSS超過25分、受試者有已知接受rt-PA的禁忌症。

*.主要研究終點為良好的神經學預後[第90天的modified Rankin scale (MRS)為0或1分]。

*.次要研究終點則包含:

1. 第90天的MRS

2. 第90天有治療效果的病人比例

3. 第90天的global outcome score

4. 第90天的Beck Depression Inventory分數

5. 第90天的two EQ-5D分數

6. 第22至36小時之MRI顯示的腦梗塞範圍。

*.主要安全終點為1. 死亡、2. 第90天的MRS為4至6分。

*.次要安全終點則是1. 造成神經缺損的腦出血、2. 第22至36小時之MRI出現type 2 parenchymal hemorrhage。

結果

自2012年9月至2017年6月，共計有1362位受試者納入研究，859位被排除(其中455位受試者的MRI影像沒有DWI– FLAIR mismatch，15位預計接受thrombectomy)，503位接受隨機分配，其中254位接受rt-PA，249位接受安慰劑，兩組病人基本資料皆無顯著差異。兩組的NIHSS中位分數都為6分。無法得知中風發作明確時間最常見的原因，在這兩組都是病人半夜睡醒後發現症狀(89%)。從症狀辨認到給藥的時間，rt-PA組為3.1小時，而安慰劑組則是3.2小時。病人最後一刻為正常狀態到治療啟始的間隔時間，rt-PA組為10.3小時，而安慰劑組則是10.4小時。

*.Efficacy outcomes

1. 第90天的MRS為0或1分的受試者：rt-PA組為53.3%，而安慰劑組則為41.8% (adjusted odds ratio=1.61, 95% CI=1.09-2.36, p=0.02)。

2. 第90天的MRS：rt-PA組為1分，安慰劑組則是2分(common odds ratio=1.62, 95% CI=1.17-2.23, p=0.003)。

3. 第90天有治療效果的比例：rt-PA組為29.3%，安慰劑組則是18.0%。

4. 第90天的two EQ-5D scales：rt-PA組較佳。

5. 第22至36小時之MRI顯示的腦梗塞範圍：兩組沒有顯著差異。

6. Global outcome score：兩組無顯著差異。

*. Safty outcomes

1. 第90天的MRS為4至6分：rt-PA組為13.5%，而安慰劑組為18.3% (adjusted odds ratio=0.68, 95% CI=0.39-1.18, p= 0.17)。

2. rt-PA組有10位病人死亡(4.1%)，安慰劑組有3位(1.2%) (adjusted odds ratio=3.38, 95% CI=0.92-12.52, p=0.07)。在rt-PA組中，有4位是因腦出血死亡，1位在治療第12天出現復發性腦梗塞死亡，其餘5位死因都和一開始的腦中風或治療無關。

3. 第22至36小時之MRI出現type 2 parenchymal hemorrhage：rt-PA組4.0%，安慰劑組為0.4% (adjusted odds ratio=10.46, 95% CI=1.32-82.77, p=0.03)。

4. 有症狀之腦出血，雖然rt-PA組較多(2.0%比0.4%)，但沒有達到顯著的差異(p=0.15)。

5. 復發性腦梗塞：rt-PA組較多(6.8%比3.3%)。

6. 佔位性(Space-0ccupy)腦梗塞或腦水腫：rt-PA組較多(2.4%比0.8%)。

7. 產生神經系統嚴重的不良事件：rt-PA組有13.5%，安慰劑組為8.6%。

討論

針對無法得知明確中風發作時間的病人，利用MRI影像中DWI– FLAIR mismatch的表現，來決定是否給予rt-PA，在治療後90天的神經學預後，接受rt-PA比接受安慰劑更好。已經有明確的證據顯示在中風發作4.5小時之內，越早使用rt-PA，病人將得到越大的好處⁴。但無法得知明確的中風發作時間的病人，在之前的rt-PA研究中往往被排除在外；而本研究則可以證明rt-PA對這類病人也有治療效果。值得注意的是，血栓溶解劑組的死亡率及type 2 parenchymal hemorrhage比率都比安慰劑組多，這部分和之前的研究結果相似⁵。研究顯示對於無法得知明確中風發作時間的病人，若MRI影像出現DWI– FLAIR mismatch，接受rt-PA將比接受安慰劑治療有更佳的神經學預後。隨著各家醫院MRI的進展，我們認為此研究將能帶給急性中風病人更大的福音，使得未知發作時間的病人也有機會接受rt-PA的治療，以減少神經缺損造成的遺憾。

參考文獻

1. Mackey J, Kleindorfer D, Sucharew H, et al., Population-based study of wake-up strokes. Neurology 2011;76(19):1662-1667.

2. Thomalla G, Cheng B, Ebinger M, et al. DWI-FLAIR mismatch for the identification of patients with acute ischaemic stroke within 4.5 h of symptom onset (PRE-FLAIR): a multicentre observational study. Lancet Neurol 2011;10(11):978-986.

3. Thomalla, G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. N Engl J Med 2018;379(7):611-622.

4. Lees KR, Emberson J, Blackwell L, et al. Effects of Alteplase for Acute Stroke on the Distribution of Functional Outcomes: A Pooled Analysis of 9 Trials. Stroke 2016;47(9):2373-2379.

5. Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. N Engl J Med 2018;378(1):11-21.