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Taiwan Society of Emergency Medicine
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台灣急診醫學通訊
 第二卷第五期 急診非典型感染之鑑別與處置
賴佩芳  花蓮慈濟醫院急診部 前言 非典型感染 (atypical infection)在診斷呼吸道感染的過程中，是大家比較熟悉的鑑別考量，這包括肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae)、肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、退伍軍人菌(Legionella pneumophila)等可能造成社區型肺炎的致病原，這些致病原因為其特定的感染途徑、本身結構特性、以及特殊抗生素的選擇，跟一般如肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、或是克列白氏菌(Klebsiella pneumoniae)等所造成的典型社區型肺炎有著相當程度的不同。由於非典型肺炎的鑑別與治療已經列入於社區型肺炎治療指引中而被廣為教育宣導，而被第一線醫療人員所熟知。 相對於肺炎黴漿菌、肺炎披衣菌、以及退伍軍人菌所造成的非典型肺炎感染之外，臨床上還有其他的非典型致病原會造成肺炎之外的各種不同感染症，例如鉤端螺旋體病(Lepsospirosis)、立克次體疾病(Rickettsial disease)、Q熱(Q fever)、萊姆病(Lyme)、貓抓病(Cat scratch disease)、傷寒(Typhoid fever)、瘧疾(Malaria)等等，每一種非典型感染都有其特殊的臨床表現與確診方式，更重要的是治療選擇。本文章將就三大類重要的非典型感染，做舉一反三的介紹，希望可以藉此提醒第一線醫療人員在面對社區型感染特別是沒有特定感染部位的感染症時，可以早期思考非典型感染的可能性，進而安排必要的檢查與經驗性治療。 非典型感染症的診斷線索 相對於以特定器官或組織部位感染病變為表現的一般細菌性感染，非典型感染症由於大多不是以一個特定部位做為其感染的表現，因此造成臨床醫師在診斷上的挑戰。雖然如此，臨床醫師仍然可以由病人特殊的病史與臨床表現，早期警覺病人非典型感染的可能性，進而爭取早期有效治療與正確診斷的機會。
由於非典型感染在致病機轉上，容易同時影響全身多個器官組織，因此在臨床表現上，除了上述特點之外，也容易出現病人雖然並沒有出現低血壓休克的情形，卻出現多重器官功能異常 (multiple organ function abnormalities)，這個特殊表現可以提供臨床醫師作為考慮病人為非典型感染可能性的參考。 在實驗室檢驗上，非典型感染病人比起一般的細菌感染，較容易出現白血球數目正常甚至下降，以及肝功能異常的情形。
鉤端螺旋體病(Leptospirosis) 微生物學 會讓人類致病的4種螺旋體包括: 鉤端螺旋體，萊姆病(Lyme Disease)的伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)，復發性疏螺旋體 relapsing fever Borreliae，梅毒螺旋體[梅毒] Treponema pallidum [syphilis])。其中鉤端螺旋體是人畜共患疾病，由家畜（狗，牛，豬等）和囓齒動物（大鼠，小鼠）傳播，是全球性重要的公共衛生問題，特別是在拉丁美洲和亞洲，在流行病環境中，囓齒動物傳播可能尤其重要。 傳播方式 兩種常見方式接觸或飲用受污染的水或土壤，汙染物是被感染動物的尿液或其他體液，受感染動物是囓齒動物，如浣熊，負鼠，牛，豬，狗，馬，水牛，綿羊，山羊，接觸的部位通常是皮膚。 臨床表現 潛伏期平均5-14天，範圍是3-30 天。危險因素包含從事農業，尤其是酪農業，屠宰場工作，接觸魚類，行走於泥土路，在淡水中游泳（例如鐵人三項運動員，划船，游泳運動員），洪水災民，軍隊等。早期感染是非特異性的，可能與流感相似。常見的症狀包括發燒，發冷，噁心/嘔吐，頭痛（通常是眼眶後眶）和肌痛，其他症狀可能包括腹瀉和皮疹，如果有小腿和腰痛就別忘了鉤端螺旋體這個鑑別診斷。而大多數患者是輕度的症狀並且可自行痊癒。 有一些實驗室檢驗或臨床發現應該引起對此感染症的懷疑： 1.肝指數異常: 在症狀幾天後出現黃疸膽紅素升高，肝腫大。轉氨酶(GOT/GPT)比正常值高5-7倍。 2.血小板減少。 3.肌酐(creatinine)升高。 4.結膜充盈(Conjunctival suffusion)。 大約5-10％的感染者會發展成嚴重感染又稱Weil病(Weil’s disease)，最嚴重時有三個症狀，出血，腎功能衰竭和黃疸。偶爾會有發展成兩階段疾病(Biphasic illness)：敗血症階段，然後是免疫階段（發燒，腦膜炎）。 併發症：腎功能衰竭（10-60％），出血，心肌炎。 鑑別診斷包括登革熱，屈公熱（Chikungunya），瘧疾，沙門氏菌感染，傳染性單核細胞增多症(infectious mononucleosis)，叢林斑疹傷寒(scrub typhus)，復發性發熱(relapsing fever)，落磯山斑疹熱(Rocky Mountain Spotted Fever, RMSF)。 實驗室檢驗 CBC：WBC可能正常或略微升高，血小板減少。 尿液分析：蛋白尿，膿尿和鏡下血尿(microscopic hematuria) 腎臟：降低GFR（少尿）。 肝功檢查結果：總膽紅素可升高至20mg / dl。轉氨酶(GOT/GPT)及肌酸激脢(CK)：可能升高。 腦脊髓液（Cerebrospinal fluid）CSF：如果有做的話會發現輕度腦脊液細胞增多症（pleocytosis，單核細胞<500 / ml）。 診斷 早期確定診斷很困難，取決於專業實驗室的血清學或培養。 1.血清學：有兩種經FDA批准的市售試劑盒，間接血細胞凝集（MRL）及試紙測試（PanBio）。 2. MAT(microagglutination test)：微觀凝集試驗抗體是很好的血清學檢查，但在感染早期敏感性較低，症狀出現後5-7天可檢測到抗體，且其技術要求很高。 3. 配對血清效價(titer)提高4倍可確定診斷，急性感染時流行地區的血清效價要上升400-1600倍，在非流行區上升100倍的血清效價就可能是顯著的。 4. 培養是很緩慢的需要13週。 5. 分子檢測：常規PCR和real-time PCR，提供在早期階段確認感染的機會，但尚未廣泛使用。 6. 其他方法： -流體的暗視野顯微鏡檢查(Dark-field microscopy)尋找螺旋體，靈敏度低。 -尿液中的抗原檢測。 -交叉凝集吸收（Cross agglutination absorption）主要用於分類血清型，用於流行病學目的。 感染部位 屬於全身性疾病，多重器官可能受影響。 1. Weil disease（黃疸鉤端螺旋體病）：急性發燒，黃疸，脾腫大和腎炎。嚴重時會產生猛暴性肝功能衰竭，伴有出血表現，甚至影響肺部，死亡率5-15％。 2. 肝臟：黃疸（由於膽汁淤積），轉胺酶GOT/GPT可以正常或升高，通常不超過正常值的5-7倍。 3.腎臟：ATN或間質性腎炎引起急性腎功能衰竭，通常會恢復，但有可能需要透析，點滴補充水分可能可以避免透析。 4.肺部：鉤端螺旋體病肺出血症候群（(leptospirosis pulmonary hemorrhage syndrome,，LPHS），影像檢查可能類似於非典型肺炎、病毒性肺炎或ARDS。72小時內可能死亡，死亡率為30-70％。 5.心臟：心肌炎心臟衰竭，常見心電圖異常。 6.中樞神經系統：無菌性腦膜炎。 7.胃腸道：腹瀉，腸出血（罕見）;脂肪酶或澱粉酶升高，模仿胰臟炎表現;有時類似膽囊炎的表現導致手術介入治療。 8.眼睛：結膜充血（高達50％），前房積膿，葡萄膜炎。 9.皮膚：不典型的非特異性皮疹可能發生。 治療 一般原則: 在患病五天內抗生素最有效，因此保持高度懷疑很重要。在病例報告中曾描述抗生素治療後出現Jarisch-Herxheimer反應，但很少見，建議在初始治療後保持警覺並密切觀察。 支持性療法可能需要呼吸器通氣，血液透析（通常是暫時性），輸血（紅細胞，血小板）。皮質類固醇有時用於嚴重感染，但是具爭議，文獻顯示可能並無益處，但嚴重肺病的脈沖劑量(pulse-dosing)可能有用。 1. 靜脈注射抗生素: 疾病嚴重需要住院治療時。 首選： Penicillin G每4小時100萬單位或每6小時150萬單位 Ceftriaxone 每24小時1g IV Cefotaxime每8小時1g IV 替代方案： Doxycycline 100mg IV q12h Minocycline 100mg IV q12h 持續時間：5-7天 2.口服 首選：doxycycline 100 mg每日兩次 替代品：amoxicillin, ampicillin, penicillin V 持續時間：5-7天 3.預防: 當不可避免地接觸鉤端螺旋體病高風險的環境時，可每週一次口服使用doxycycline 200 mg，但證據不足。 避免風險：避免接觸動物尿液或其他體液，減少接觸受污染的土壤/水，在洪水氾濫之後進行水上活動可能會帶來風險。 總死亡率：1-5％。侵犯肝、腎或肺時病死率可高達10-15％。死亡率的重要預測指標是少尿(Oliguria)。 立克次體疾病(Rickettsial disease) 微生物學 立克次體是一種類細菌，只能在動物細胞內寄生繁殖，革蘭氏染色為陰性，許多特徵和病毒一樣，例如不能在培養基上培養，可以通過瓷濾器過濾等，直徑只有0.3-1μm，小於大多數細菌。現在發現越來越多的種類會引起人類感染，由各種吸血性節肢動物傳播例如蜱，蟎，恙蟎，跳蚤。感染內皮細胞後，造成內皮細胞功能障礙就會導致嚴重的疾病表現。依據抗原及基因分析，立克次體疾病主要可分為斑疹熱（spotted fever group, SFG）立克次體疾病，斑疹傷寒（typhus group, TG）以及恙蟲病（Tsutsugamushi disease）三大類。引起人類斑疹熱立克次體疾病的立克次體主要有12種，除了R. felis以蚤類（flea）為病媒和R. akari以鼠螨（rodent mite）為病媒之外，斑點熱立克次體疾病的立克次體皆以蜱(tick)為病媒。大部分的斑點熱立克次體疾病分佈是有地域性的，應特別注意是否有流行地區的旅遊史。其中台灣地區常見的恙蟲病（Tsutsugamushi disease），主要由恙蟎傳播，大多分布於東南亞，從Rickettsia被重新分類到Orientia (以前是R. tsutsugamushi現在是Orientia tsutsugamush)。 臨床表現 全球性的感染症，但不同氣候帶下疾病嚴重度範圍從亞臨床/輕度到嚴重/致命。在疾病的最初幾天呈現的是一般非特異性症狀：發熱，頭痛，皮疹，可能可以說出被蜱，蝨子或跳蚤叮咬的病史。由於實驗室診斷困難和緩慢，應在診斷確定之前就開始經驗性治療，特別是要懷疑從非洲，南美洲，地中海地區和亞洲返回的發燒者。 部位症狀 一般：發燒，頭痛，肌肉疼痛，休克。 皮膚：焦痂，有些立克次體物種感染會有黑斑(tache noire)，斑丘疹或水皰疹，壞疽（RMSF和斑疹傷寒）。 口腔：口瘡性潰瘍。 心臟：心肌炎（RMSF和斑疹傷寒）。 肺部：肺水腫，ARDS（斑疹傷寒組; 斑點熱組通常不會導致嚴重的疾病，除了RMSF）。 肝臟：轉氨酶升高5-10倍正常; 正常或中度升高的鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase); 除非有休克，否則黃疸罕見。 神經系統：譫妄，昏迷，梗塞，在病理上表現為神經膠質結節（斑疹傷寒組; 斑點熱組通常不會導致嚴重的疾病，除了RMSF）。 血液：血小板減少症，白細胞增多症，白細胞減少症（不太常見）。 治療 一般性建議:一旦臨床症狀或實驗室報告懷疑立克次體感染就立刻開始治療，Doxycycline是普遍性建議而且可以用在兒童身上，不會有牙齒染色問題。Doxycycline每天兩次，每次100 mg持續5天，或是在症狀消退後2-4天停用。 二線用藥: Chloramphenicol，而且可用在孕婦(但孕婦首選是josamycin)。Minocycline，但研究資料不足。Tetracycline也有效，但比不上Doxycycline。 避免使用(或沒效)的藥物: Penicillin (Beta-lactams)對細胞內感染沒效。Sulfadiazine可能加劇疾病，不要使用。 無症狀的人或具有陽性立克次體血清學的慢性症狀（疲勞，疼痛）的人不需要治療。而抗體濃度可能持續數月。 恙蟲病 恙蟲病為台灣本土性常見的立克次體病。在台灣一年約有400-500例恙蟲病發生。恙蟲病為患者遭帶有病原Orientia tsutsugamushi 之恙蟲幼蟲叮咬，潛伏期約1-2週，通常為9-12天，特徵為在咬傷處形成特有的無痛性焦痂 (eschar)，最常被叮咬處，通常位於腰部、乳房、腋下、生殖器官及其週圍柔軟潮溼部位，不過並非大多數恙蟲病患者都能在身上找到焦痂。病患會發生急性高燒、淋巴結腫大等臨床症狀，有時會併發肺炎或肝功能異常。恙蟲病的臨床症狀和許多病原體(leptospirosis, murine typhus, malaria, 及dengue fever )的感染引發類似的徵兆及症狀，難於區別，而立克次體的實驗室診斷主要以免疫螢光染色法去偵測病人血清抗體來判讀，但需要有經驗的技術人員及較長的檢驗時間，因此恙蟲病常見誤診或延誤正確治療時機，所以雖然恙蟲病可藉由抗生素治療而痊癒，但由於錯誤的診斷與抗生素的選用不當，每年仍有致死的案例發生。恙蟲病之地理分佈，北由日本北部與俄羅斯東部，南至澳洲北部與西太平洋群島，西至阿富汗均有病例發生，近年來在台灣各縣市均有病例報告，但主要是在金門縣、台東縣、花蓮縣、高雄縣市及南投縣，發生月份以5月至10月較多，台灣地區的傳播媒介主要為地里恙蟎(Leptotrombidium deliensis)，恙蟲的最主要的動物宿主主要為囓齒類，其他還有哺乳類，鳥類等。台灣在1955年將此病列為通報傳染病，現歸類為第四類傳染病。 Q熱(Q Fever) 微生物學 Q熱是由伯納特科克斯氏體(Coxiella burnetii)感染所引起之人畜共通傳染病，早年因其神似立克氏體 (Rickettsia) 而命名為Rickettsia burnetii，但後來發現其與Rickettsia有些許不同，故最後定名為Coxiella burnetii。其菌體大小約0 . 2 5 × 0 . 4 0 ~ 0 . 2 5 × 1 . 5μm，外型為多形性且其細胞膜類似於革蘭氏陰性菌，可利用Giems a、Ma c c hia ve llo's或Z ie hl-Ne e ls e n染色呈紅色。因C. burnetii不能合成ATP，必須依賴宿主細胞提供能量，在活細胞中才能生長，故不能像一般菌種一樣在無菌操作下以培養基培養，為絕對胞內寄生菌(intracellular pathogen)。 C. burnetii通常存在哺乳類動物的尿液、乳汁及糞便，特別是有蹄類動物的胎衣及羊水。Q熱傳染方式有吸入空氣飛沫、直接接觸感染的動物或物品，或飲用未經消毒的牛奶、羊奶，凡是經常接觸牲畜或寵物者都應提高警覺。 症狀 急性Q熱表現(acute rickettsial disease)是全身性疾病，診斷主要靠血清反應，而臨床表現世界各地不同，病程 2 到 14 天，可自然痊癒，免疫力不全或人工瓣膜的病人則可能演變成慢性Q熱。 Q熱感染臨床上表現多樣，其中50-60%沒有症狀，因此診斷不易，需依賴血清學變化檢驗。最重要的診斷線索在於接觸動物之病史。潛伏期一般是2-6週，類似流感症狀、突發/持久不明原因的高燒，畏寒、噁心嘔吐或下瀉，結膜充血(Conjunctival suffusion)、頭部/後頸劇痛，全身肌肉痠痛，倦怠，或有不明顯的呼吸道症狀。慢性Q熱，可能在感染後數月到數年之間發生，臨床症狀通常很慢且不顯著，可能是心肌炎、心內膜炎、骨髓炎、腦炎和外椎體症候群，通常不會致命。 治療 急性感染時併發肺炎或肝炎，建議的第一線抗生素是doxycycline，兒童可用，孕婦則是建議TMP/SMX。慢性感染只有在確診後才開始治療，心內膜炎或血管感染，目前對最佳治療沒有明確的共識。 傷寒(Typhoid Fever) 微生物學 傷寒是一種由沙門氏菌引起的的嚴重細菌感染，可能具有生命威脅性，通常通過受污染的食物或水傳播。 症狀 非特異性，發燒，疲勞，頭痛，噁心，腹痛，便秘或腹瀉。有些患者可能有皮疹。嚴重的病例可能導致嚴重的併發症甚至死亡。若是沒有治療，第14-21天可能造成腸穿孔或出血。 治療 傷寒可用抗生素治療，但抗藥性的增加使得治療更加複雜。Ciprofloxacin是治療沙門氏菌病的優先選擇，每12小時靜脈注射400mg一次， 或是口服 750mg 一天兩次，使用7-14天， 已經有抗藥性出現，因此靈敏度測試是必要的，第三代頭孢菌素治療是替代方案。即便症狀消失，人們仍然可能攜帶傷寒細菌，多是存活在膽囊內，所以還可以通過糞便傳播給其他人。在衛生條件差和缺乏安全飲用水的地方，傷寒很常見。獲得安全用水和適當的衛生設施，健康教育，食品處理人員需要具衛生觀念和行為，以及傷寒疫苗接種都是預防和控制傷寒的有效策略。 疫苗已被使用多年以預防傷寒：舊有注射疫苗適用於2歲以上，膠囊製劑減毒口服疫苗則是用於5歲以上。這些疫苗不能提供持久的免疫力，並且不適用於2歲以下的兒童。2017年12月世界衛生組織通過傷寒的新疫苗，比老疫苗具有更持久的免疫力，需要劑量更少，並且可以給予6個月大的兒童，這將有助於減少頻繁使用抗生素治療傷寒，減緩傷寒沙門氏菌抗生素耐藥性的增加。 參考文獻 |
