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本會期刊
台灣急診醫學通訊

第三卷第五期
刊登日期:2020/10/26
Taiwan Emergency Medicine Bulletin 3(5) : e2020030504回上頁

新興腫瘤急症 – 免疫療法併發症

劉祐彰  
奇美醫療財團法人奇美醫院 急診醫學部

前言

近年癌症免疫療法 (cancer immunotherapy) 盛行,部分藥物已有健保給付,還有許多進行中的臨床實驗,急診醫師有越來越多機會,照護接受免疫療法的病患,辨識與處置相關併發症。遇到癌症病患之急症,鑑別診斷要考慮: 非腫瘤相關的一般急症、腫瘤相關急症包含副腫瘤症候群 (paraneoplastic syndrome)、化學與放射線治療併發症之外,更要將免疫療法併發症列入。

癌症免疫療法有下列幾種: 細胞激素療法 (cytokine therapy)、癌症疫苗 (cancer vaccines)、免疫細胞療法 (cellular immunotherapy) 與免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors)。細胞激素療法發展雖早但副作用大,個人化癌症疫苗與免疫細胞療法多數還在試驗階段,而免疫檢查點抑制劑發展成熟,開始廣泛應用,其併發症逐漸被研究與定義,本文將專注於此議題。免疫檢查點抑制劑的治療機轉,是經由減少腫瘤細胞的PD-L1和抗原呈現細胞的B7 ligands (CD80 & CD86),分別與T細胞的PD-1 receptor和CTLA-4 receptor結合,使T細胞維持在活化狀態,持續毒殺腫瘤細胞,達到治療癌症的效果。目前美國FDA核准之檢查點抑制劑與其適應症如 (表一)。

表一  免疫檢查點抑制劑分類與適應症

分類

藥品

健保給付情況

適應症

PD-1 inhibitors

Pembrolizumab

需事前審核

黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、典型何杰金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、泌尿道上皮癌、腎細胞癌、胃癌、大腸直腸癌、肝細胞癌、子宮頸癌、子宮內膜癌。

 

Nivolumab

需事前審核

黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、泌尿道上皮癌、頭頸部鱗狀細胞癌、典型何杰金氏淋巴瘤、食道癌、胃癌、肝細胞癌、大腸直腸癌。

 

Cemiplimab

台灣未上市

表皮鱗狀細胞癌。

PD-L1 inhibitors

Atezolizumab

需事前審核

泌尿道上皮癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌。

 

Avelumab

需事前審核

默克細胞癌、腎細胞癌。

 

Durvalumab

健保無給付

泌尿道上皮癌、非小細胞肺癌、

小細胞肺癌。

CTLA-4 inhibitors

Ipilimumab

健保無給付

黑色素瘤、腎細胞癌、大腸直腸癌。


免疫檢查點抑制劑併發症

免疫檢查點抑制劑促進免疫系統對抗腫瘤細胞,但也可能導致其過度激活,引起類似自體免疫反應 (autoimmune responses) 的併發症,稱為免疫相關不良事件 (immune-related adverse events, irAEs)。目前認爲的發生機轉包括: T細胞活性被過度增強、原有的自體抗體增加、與生成過多的發炎性細胞激素。

約有40-90%的病患會出現irAEs,其中10-30%為嚴重反應須接受治療,CTLA-4 inhibitors較PD-1/PD-L1 inhibitors容易產生嚴重的irAEs,整體比化學治療產生的不良反應輕微。通常在開始用藥的幾周至幾個月內發生,但也可在停藥數年後才產生。身體任何器官都能受影響,常見為皮膚、腸胃道、內分泌系統、肝臟和肺臟。以下針對各系統併發症簡述: 

1.皮膚: 可出現紅疹、白斑、水疱、史帝文生-強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome)、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀 (DRESS syndrome)。須回顧用藥史,排除是否為其他藥物所導致。

2.腸胃道: 常見輕微腹瀉,也可引發結腸炎,導致發燒、腹痛、與黏液便,要和腸道感染症鑑別。少數患者出現腸胃道穿孔,必要時安排電腦斷層評估。

3.內分泌系統: 能造成腦下垂體炎、甲狀腺亢進或低下、腎上腺機能不足、第一型糖尿病。即使經過治療,部分內分泌功能仍無法完全恢復。 

4.肝臟: 肝炎通常無症狀,造成猛爆性肝炎和死亡的機率不高。診斷須與病毒肝炎、膽道疾病和癌症肝轉移鑑別。

5.肺臟: 肺部炎症 (pneumonitis) 嚴重程度從無症狀到呼吸衰竭。胸部X光的敏感性約為70%,可考慮用電腦斷層幫助診斷,影像特徵類似間質性肺部疾病。若初期無法與感染症區分,建議同時給予抗生素治療。

6.心臟: 造成心肌炎或心包炎,後續可引發心臟衰竭、心律不整、甚至心因性休克,為irAEs最常致死的原因之一。

7.腎臟: 以急性間質性腎炎表現,嚴重者造成急性腎衰竭。腎臟併發症相對少見,這類患者須尋找其他引起腎衰竭的原因。

8.造血系統: 可見自體免疫溶血性貧血 (autoimmune hemolytic anemia)、免疫性血小板低下紫斑症 (immune thrombocytopenia)、再生不良性貧血 (aplastic anemia) 與血栓性血小板低下紫斑症 (thrombotic thrombocytopenic purpura) 等。

9.神經系統: 各式神經病變、腦炎、腦膜炎、橫貫性脊髓炎 (transverse myelitis)、重症肌無力 (myasthenia gravis)、與格林-巴利症候群 (Guillain-Barre´ Syndrome) 皆可能出現。


診斷與嚴重度

免疫檢查點抑制劑併發症的臨床表現並不獨特,早期診斷困難度高,須仰賴臨床的警覺與經驗,必要時會診腫瘤科醫師共同討論,排除其他疾病後才能確立診斷。研究發現irAEs可能與特定生物標記相關,包括CD177、G-CSF、IL-6、IL-17和neutrophil-lymphocyte ratio,但目前仍無法實際在臨床應用。irAEs的嚴重程度可用Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 分級,病情由輕至重分成五級,不同器官併發症有相應的分類標準,下表 (表二) 將以pneumonitis為例。

表二  免疫相關不良事件 (irAEs) 嚴重度分級: Pneumonitis

分級

嚴重程度

臨床症狀

Grade I

Mild

無症狀 (僅有影像學異常),不需治療。

Grade II

Moderate

有症狀 (喘、咳嗽),需藥物治療。

Grade III

Severe

嚴重症狀,需使用氧氣。

Grade IV

Life-threatening

呼吸衰竭,需立即處置 (插管、氣切)

Grade V

Death

死亡

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Ver. 5.0)


治療與預後

依據irAEs的嚴重度分級,給予相應治療 (表三),嚴重病患必須停藥甚至住院觀察,使用高劑量類固醇 (prednisolone / methylprednisolone 1-2mg/kg/day) 來控制,多數能在治療後48到72小時獲得改善。若類固醇治療無效,應考慮使用免疫調節藥物如: infliximab、vedolizumab、tocilizumab、mycophenolate mofetil等。除部分內分泌系統併發症之外,多數irAEs是可逆的且預後良好,少數病患可能在停用類固醇後復發,需要延長類固醇療程。

研究認為類固醇使用,不影響後續免疫檢查點抑制劑的癌症療效。irAEs出現與否,也和療效無直接相關,只有少數irAEs對應特定癌症,如白斑或許和黑色素瘤療效有關。若併發症嚴重度不高或治療能有效控制,經腫瘤科醫師評估後,仍可繼續接受免疫療法。

表三  嚴重度分級與相應的處置原則

分級

嚴重程度

處置原則

Grade I

Mild

不需停藥,追蹤觀察。

Grade II

Moderate

立即停藥,密切觀察,若惡化可考慮類固醇治療     (methylprednisolone 0.5-1mg/kg/day)

Grade III

Severe

立即停藥,住院並使用類固醇治療    (methylprednisolone 1~2 mg/kg/day)

Grade IV

Life-threatening

考慮永久停藥,住院並使用類固醇治療    (methylprednisolone 1~2 mg/kg/day)

Grade V

Death


結語

癌症治療持續創新更迭,免疫檢查點抑制劑將被更廣泛應用,相關併發症之症狀與處置不同於傳統化學治療,除了暫停用藥、支持性療法外,適量類固醇是嚴重患者的治療基礎。急診醫師於第一線接治癌症病患時,須檢視患者接受何種療法與當前藥物使用情況,對免疫療法相關併發症,抱有高度的警覺,才能早期診斷並給予適當治療。


參考文獻

3. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):158-168.
4. Chan KK, Bass AR. Autoimmune complications of immunotherapy: pathophysiology and management. BMJ. 2020 Apr 6;369:m736.
5. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. European Organization for Research and Treatment of Cancer. National Cancer Institute.

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