台灣急診醫學會

第四卷第四期
刊登日期：2021/08/30
Taiwan Emergency Medicine Bulletin 4(4) : e2021040414回上頁

COVID-19疫苗不良反應之診斷與治療

高誌駿

官哲羽廖文翊蔡適鴻

三軍總醫院急診醫學部

前言

2019年新型冠狀病毒(COVID-19)大流行，已經在全世界造成了超過一億七千萬人感染，並導致超過三百五十七萬人死亡。目前缺乏此種新型病毒疾病的有效治療，唯有大規模接種相關疫苗，方能終結這個世界危機。

ChAdOx1疫苗(又稱Oxford-AstraZeneca疫苗，以下簡稱AZ疫苗)在2020年十二月於英國通過FDA認證，採用的是重組腺病毒載體技術，並於2021年一月成為第一批大規模接種的疫苗劑型。然而，2021年三月間歐洲數個國家開始傳出不少關於施打疫苗之後產生血栓相關的不良反應，甚至在義大利等多個國家都曾基於血栓的風險而暫停大規模接種計畫。歐洲藥物管理局(European medicine agency，以下簡稱EMA) 於三月十八日做出決議：鑑於疫苗所帶來的益處遠大於產生血栓的風險，加上COVID-19本身亦有高度引發血栓併發症的機會，故仍建議持續進行疫苗接種計畫¹。作為台灣目前最大規模接種的COVID-19疫苗，AZ疫苗的相關血栓不良反應亦是社會與第一線急診人員關注的重點。

流行病學

AZ疫苗在歐洲為最大宗接種的COVID-19疫苗，也最早傳出血栓併發症。疫苗誘發血栓性血小板低下症候群(vaccine induced thrombotic thrombocytopenia，以下簡稱VITT)與重組腺病毒載體疫苗(AZ疫苗與嬌生疫苗)相關，主要發生於接種疫苗後4-16天，亦有接種30天後產生VITT的相關紀錄。截至2021年三月十二日為止，英國與EMA的資料顯示，在接種AZ疫苗的一千七百萬人中總共出現了28例血栓相關的不良反應，尤其以小於55歲的女性為較高風險的族群²。特別要注意的是，常見容易引起靜脈血栓的因子，如過去的血栓病史、缺乏活動、懷孕、年長、口服避孕藥、癌症、抗磷脂抗體等，在目前的案例報告中並不會增加得到VITT的風險。

病生理學

雖然直接造成VITT的原因尚不明確，然而目前的研究指出其與anti-PF4抗體(antiplatelet factor 4 antibody)高度相關，此種抗體會導致另一種靜脈血栓性疾病：肝素誘發血小板低下症後群(Heparin induced thrombocytopenia，以下簡稱HIT)；HIT是一種在人體暴露於肝素後所產生的自體免疫疾病，患者產生了anti-PF4抗體與第4血小板因子(platelet factor 4：anti-heparin factor)結合，並且黏附於血小板膜上的Fcγ-receptor IIa受體上，導致血小板的破壞與靜脈血栓生成³。由於同樣會產生anti-PF4抗體，VITT的致病機轉極可能與HIT相同；因此，曾有HIT病史的族群最好避免接種重組腺病毒載體(如AZ、嬌生等)相關的疫苗。

臨床表徵與診斷

不同於一般的靜脈血栓多產生於肺部以及深部靜脈， VITT的好發部位以深部腦部靜脈竇、腹部靜脈與肺栓塞為主，同時亦常合併血小板低下症候群。臨床上若病人在接種疫苗4天之後出現新的栓塞相關症狀，就應將VITT納入鑑別診斷。VITT的臨床表徵會因血栓生成的位置而有所不同，詳細臨床表徵及相關的影像檢查需求詳列如表一：

表一栓塞生成部位與臨床表徵，依照好發機率由上而下排列

栓塞部位	表徵	建議影像工具
腦部靜脈竇	突發且劇烈的頭痛持續的頭痛噁心、嘔吐視覺喪失癲癇局部神經學症狀	電腦斷層顯影劑造影核磁共振
腹部靜脈(脾靜脈、肝門靜脈、腸系膜靜脈)	劇烈腹痛背痛	電腦斷層顯影劑造影腹部督卜勒超音波
肺栓塞	劇烈胸痛低血氧	電腦斷層顯影劑造影肺部灌流/通氣掃描
深部靜脈栓塞	下肢疼痛、水腫	下肢督卜勒超音波

臨床診斷上，除了辨認血栓生成部位外，至關重要的是須將VITT與其他會造成靜脈栓塞或血小板低下的疾病做鑑別，因為兩者的治療策略大不相同。如同HIT，VITT的確診條件為陽性的anti-PF4抗體酵素免疫抗體分析(enzyme-linked immunosorbent assay，以下簡稱ELISA)結果，而這項檢驗目前全台灣僅有少數實驗室得以執行。因此，參考臨床上用以判斷HIT的4Ts score進行血小板計數及D-dimer檢查，血小板低下與D-dimer上升是最關鍵的兩項指標。VITT-adapted 4Ts score (表二)可以協助臨床醫師判斷個案是否需進一步檢測anti-PF4抗體，徵採取相關治療行動⁴。

表二 VITT-adapted 4Ts score

項目	數據	分數
血小板低下 thrombocytopenia	血小板計數 10,000 to 99,000/microL	2
	血小板計數 100,000 to 149,000/microL	1
	血小板計數 ≥150,000/microL	0
暴露時間 Timing	疫苗接種後 4-14天	2
	疫苗接種後 15-30天	1
	疫苗接種後 ≥ 30天	0
血栓 Thrombosis	明確血栓生成或 D-dimer > 10 mg/L	2
	疑似血栓生成或 D-dimer 2.00 to 9.99 mg/L	1
	無血栓生成且 D-dimer <2 mg/L	0
其他血栓風險因子 Other causes of thrombosis	無明顯風險因子 (no apparent)	2
	有疑似風險因子 (possible)	1
	有明確風險因子 (definite)	0
VITT懷疑程度		總分
低度懷疑 (Low probability)		0-3
中度懷疑 (Intermediate probability)		4-5
高度懷疑 (High probability)		6-8

治療

由於致病機轉近似HIT，以肝素或是低分子量肝素進行溶血栓治療為治療禁忌，因為這會造成血小板低下迅速惡化，甚至可能肇生嚴重的內出血。目前建議以新型的選擇性抑制第Xa 因子抗凝血藥品如Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Fondaparinux治療血栓，並以高劑量的靜脈注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin, IVIG)中和體內的anti-PF4抗體。需特別注意的是，若需檢驗anti-PF4抗體，檢體必須在注射IVIG之前取得，否則會無法得到正確結果；然而無需等候ELISA的結果即可使用IVIG⁴。

急性血小板低下大多會在給予IVIG後逐步改善，因此除非出現危急生命徵象的大量出血，不建議以補充血小板的方式矯正血小板低下症候群：否則可能會刺激血栓生成、使臨床症狀惡化⁴。

表三臨床治療

治療目標

建議用藥與起始劑量

備註

血栓

Apixaban (Eliquis)
10mg QD

Rivaroxaban (Xarelto)
15mg BID

Fondaparinux (Atrixa)

7.5mg SC QD

1.不可使用heparin/low-molecular-weight heparin。

2.Warfarin 因為會造成血小板低下，故不建議使用。

3.NOAC中dabigatran較無相關數據。

4.抗血小板藥物臨床上並無療效。

血小板低下

IVIG (1g/kg/day, 2 days)

盡量避免血小板輸注，除非出現危及生命的大量出血或嚴重血小板低下。

結語

隨著疫苗陸續抵台與接種人數日增，相關的不良反應勢必會逐漸出現，因此加強對於VITT的認識是第一線急診人員的重要課題。雖然亞洲族群傳統上被認為是靜脈血栓的低風險族群，然而VITT致病機轉不同於傳統常見之肺栓塞與沈部靜脈栓塞，因此萬萬不可掉以輕心。另外，由於台灣的洗腎人口眾多，曾暴露於肝素而導致潛在帶有anti-PF4抗體的人數可能較其他國家族群為高⁵，因此VITT的發生率亦可能因此而超乎預期。如今疫情於台灣逐漸擴大，除了加快接種疫苗腳步以達群體免疫之目標外，臨床醫師仍需注意疫苗接種後血栓之相關症狀、適用的診斷工具與處置，以免未收疫苗之益，反先得其害。

參考文獻

1. PINHO A. COVID-19 Vaccine AstraZeneca: benefits still outweigh the risks despite possible link to rare blood clots with low platelets. European Medicines Agency. Published March 18, 2021.
2. Tobaiqy M, Elkout H, MacLure K. Analysis of Thrombotic Adverse Reactions of COVID-19 AstraZeneca Vaccine Reported to EudraVigilance Database. Vaccines (Basel). 2021 Apr 16;9(4):393.
3. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021 Jun 3;384(22):2092-2101.
4. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F, et al. Diagnosis and Management of Vaccine-Related Thrombosis following AstraZeneca COVID-19 Vaccination: Guidance Statement from the GTH. Hamostaseologie. 2021 Jun;41(3):184-189.
5. Tsai YF, Chen CA, Kuo C, Lin KC. Anti-PF4/heparin antibodies are associated with arteriovenous fistula thrombosis in non-diabetic hemodialysis patients. Clin Exp Nephrol. 2012 Apr;16(2):300-5.