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本會期刊
台灣急診醫學通訊

第一卷創刊號
刊登日期:2018/02/26
Taiwan Emergency Medicine Bulletin 1(1) : e2018010102回上頁

敗血症新指南,Dear SIRS 是該說分手的時候嗎?

陳冠甫1  鍾睿元2
1基隆長庚急診醫學科
2國泰綜合醫院 急診醫學科

前言
◆陳冠甫(甫) 鍾醫師您好啊,最近有個很熱門的話題,就是該不該跟Dear SIRS說分手了,您有了解嗎?
鍾睿元(元) 講SIRS就像是要講歷史故事一樣,要回到我還在小學一年級那年…

內容
SIRS criteria的歷史
1992年由American College of Chest Physicians(ACCP)和Society of Critical Care Medicine(SCCM)共同提出systemic inflammatory response syndrome(SIRS)的定義。制定SIRS的原意在於定義感染或非感染來源所造成的臨床生理反應。Sepsis定義為當病人符合兩項或兩項以上SIRS criteria,並因感染或疑似感染導致SIRS為敗血症。

◆甫 其實學者提出,當年制定這樣的標準,一開始是為了研究用途,而非臨床實用目的。也因為如此,定出的是高度敏感但不特異的標準,我想大家在臨床上的感覺也是如此。

SOFA score的歷史
1994年在法國巴黎舉辦1的歐洲重症醫學會(European society of intensive medicine)提出了敗血症引發器官衰竭分數(sepsis-related organ failure assessment score),簡稱SOFA分數。此分數顧名思義為一個以定量、客觀方式評估敗血症病人器官衰竭情況的臨床評估工具。然而,SOFA分數並不只是用以拿來評估敗血症病人之預後,而是進一步用來形容描述敗血症重症病患的各項系列性的併發症。
◆甫 是啊,所以後來就改名為Sequential organ failure assessment score1,2了。在長庚體系的ICU裡,APACHE II是出入ICU評一次,SOFA則是要求每兩天評估。其中一個原因,是SOFA還算好評估的;我們目前在進行的Sepsis cohort也是用電子病歷抓取入院之後每小時的SOFA來評估。
2016年SCCM和ESICM 針對3敗血症病人的診斷標準做了進一步的闡述。學者們先是比較了SIRS、Logistic Organ Dysfunction System(LODS)和SOFA分數,對於敗血症病人器官衰竭嚴重程度的評估。經過詳細的分析統計以及討論後,學者們認為SOFA分數勝出。
◆甫 我們自己也發現,SOFA的線性關係還是很明顯,但就算不用SOFA,只有器官衰竭的數目來看,還是線性相關…

qSOFA的崛起
◆甫 是在一個十五萬人次疑似感染症3在美國和德國做的研究,只有4%死亡率這樣相對輕症的族群中發展出來的。一開始就知道在ICU的表現會比較不好[area under the receiver operating characteristic curve( AUC): 0.66vs.急診: 0.81],甚至在急診的表現還比SOFA好!(AUC of SOFA: 0.79),但差0.02的AUC你覺得好判讀嗎?不過大家真的覺得AUC好判讀嗎?(簡單解:AUC代表的是在所有可能的敏感度之下平均的特異度,或是在所有可能的特異度之下平均的敏感度,有簡單嗎?)不過他們當時發展的邏輯,就是要一個在第三世界國家都可以用不需要抽血就可以進行的Screening tool!(謎之音:台灣算是已開發還是開發中國家?)而且,有沒有符合SIRS的治療有差嗎?有沒有符合SOFA/qSOFA應該就有差了吧?
不過換個角度來想,其實qSOFA的發展也是為了彌補使用SOFA score評估敗血症病患時過於冗長且需等候抽血檢驗結果的缺陷。在急診未嘗不是個簡單、快速的篩檢工具。不過qSOFA可能還是會忽略一些敗血症併器官衰竭的狀況,例如:缺氧、腎衰竭、凝血功能異常以及高膽紅素血症4
◆甫 那鍾醫師,你支持跟Dear SIRS說分手嗎?
我還不太想跟他分手耶,要談談各自的理由嗎?
◆甫 好啊,首先,我們可以看看比利時重症大師J-L Vincent4的一篇評論,他點出了運用「bad infection」概念做出來的SIRS,在二十年來的應用,產生了流行病學上發生率增加的假象,跟隨的是可能的死亡率減少的不實觀察。他認為SIRS太過敏感,而且特異度也不夠,而他支持使用qSOFA作為一個screening tool,雖然我也不認為qSOFA的低敏感度適合來做screening的工具。我知道你找了不少文獻出來,要談談這些文獻的內容嗎?

SIRS和qSOFA對於急診室感染病人器官衰竭及死亡率的相關性?
我們先來談談SIRS和qSOFA對於急診室感染病人器官衰竭及死亡率的相關性:根據一篇刊登在著名期刊Chest的澳洲前瞻性研究,該研究分析了8871名急診感染病患,結果顯示,SIRS和qSOFA對於感染病人器官衰竭有差不多的鑑別能力,AUC分別為0.72以及0.735。另外在沒有器官衰竭的感染病患中,SIRS與器官衰竭和死亡率有較高的相關性,其相對風險relative risk(RR)分別為3.5及3.25
而qSOFA相對於SIRS,則有較好的院內死亡預測能力,AUROC分別為0.8及0.656。不過qSOFA雖然對於器官衰竭有較高的特異度,其敏感度卻只有29.7%,相對地,SIRS的敏感度則高達96.1%5
最後我們挑出SIRS和qSOFA的小圈圈,綜觀來比較sepsis-2和sepsis-3。雖然兩者敗血症器官衰竭病患的死亡率是差不多的(12.5%&11.4%),sepsis-2敗血症器官衰竭的病患則是與死亡率有較高的相關性5。因此,對於急診來說,在新的sepsis-3指引中,包括SOFA、qSOFA,還有許多改進、修正的空間。而在這些項目修正及改進之前貿然捨棄SIRS,將是一個重大的錯誤啊!
◆甫
這個例子很有趣,代表的是外部驗證的失敗,也就是不要只相信一個研結果啊!不過要看的當然就是把所有研究結果統合分析的最終結果,我們下面有找到一個熱騰騰也登在Chest的系統性回顧統合分析來打臉,結果發現只有他們還另一個「四月」醫師在20167年做的研究是這樣的發現。至於要不要相信統合分析的結果,各位看倌請繼續看下去吧!
另外也可以討論的一件事,就是AUC一樣代表的意義為何?其實大家都知道這兩個工具的敏感度和特異度還是很不同的,怎麼去用它們,就要了解工具特性和前測機率,才會用的對用的準啊!

SIRS和qSOFA對於加護病房感染病人器官衰竭及死亡率的相關性?
我們接下來再來看看SIRS和qSOFA對於加護病房感染病人器官衰竭及死亡率的相關性。根據一項紐西蘭及澳洲的大型回溯性研究,該研究包含了紐澳地區182所加護病房,共184875位病人8,結果顯示SOFA score對於加護病房內感染病患的死亡率有較好的預測能力,AUROC為0.75;而相對的SIRS以及qSOFA的AUROC則分別為0.58以及0.608,兩者相差0.2,可說是不相上下。
另外若比較SOFA、SIRS、qSOFA加護病房內感染病患死亡或住院天數大於三天的相關性,SOFA score的AUROC(0.736)仍是遙遙領先SIRS和qSOFA,SIRS和qSOFA的AUROC卻是在伯仲之間:0.609以及0.6068
因此在加護病房內SOFA score在醫療發達的國家或許是一個不錯的敗血症死亡預測評估工具,然而在醫療資源匱乏的「第三世界」國家,SOFA score無法執行時,SIRS和qSOFA擁有幾乎相同的死亡率預測能力。
◆甫 這也是很有趣的發現,當初在美德聯手的研究就說qSOFA在ICU表現不好了,使用的場域是在前線急診的setting,老師在說有沒有聽呢?果然沒有聽結果考得就不好啊,那0.6的AUC不是跟丟銅板差不多了?在ICU就好好算SOFA啊,這我們台灣應該還可以考慮請核刪委員高抬貴手吧!
SIRS和qSOFA對於加護病房外感染病人器官衰竭及死亡率的相關性?
 
看完了急診以及加護病房的一些統計資料後,我們來談談加護病房以外,也就是急診和病房的分析。根據一篇樣本數較小的回溯性文獻顯示,在所有轉入加護病房前的152位感染病人中(其中包含急診及病房),院內死亡的鑑別能力是qSOFA遠勝SIRS,兩者的AUROC分別為0.74及0.599。不過這個研究是使用一個轉入加護病房前的資料庫(Weill Cornell Medicine Registry and Biobank),病人需簽署同意書同意後才能納入資料庫中,加上樣本數偏少,這些因素都很有可能造成選擇性偏差,影響實驗的結果。因此此篇文獻的結論是存疑的。
另外在一個美國的回溯性研究,分析2008-2016年間所有加護病房外的感染病患,該研究分析比較qSOFA、Systemic Inflammatory Response Syndrome(SIRS)、Modified Early Warning Score(MEWS)和National Early Warning Score(NEWS)對於院內死亡的鑑別能力。結果顯示NEWS有最高的AUROC 0.77,而MEWS、qSOFA以及SIRS分別為0.73、0.69、 0.6510。不過這篇研究有一個有趣的結論,大部分符合SIRS ≥2的感染病患將在17小時後轉入加護病房或是死亡;而相對的qSOFA ≥2則可預測感染病患在5小時後轉入加護病房或是死亡。這間接顯示,SIRS≥2可以較qSOFA≥2提早12小時預測感染病人病情的惡化或死亡10
因此針對加護病房外,對於死亡率的間別能力帳面上看似qSOFA較佳,不過SIRS≥2將可提早預測感染病患病情的惡化及死亡。
◆甫 謝謝鍾醫師找出這篇研究,不過我有個小小的意見,就是拿SIRS、qSOFA跟NEWS/MEWS比有點不公平啊,前兩個是三和四個項目組成的criteria,而後兩個六和七個項目組成的,愈多的項目在ROC上的點愈多,cover的AUC就可能愈大啊!另外當然愈少的項目有好記且易在bedside使用的優點,但在現今手持裝置方便使用的年代,不見得一定要人腦才能使用喔!還有就是他的組合式預後:死亡或轉ICU不是很好解讀,這兩個劃上等號不是太好吧?大家在看文獻的時候要留意這部份喔!這幾年Sepsis 3.0推出後又炒熱了這個敗血症定義的難題,是兵家必爭之地,頂級期刊爭相刊登這些有點怪怪的論點,不要看到重症第一名的BLUE journal就直接相信他喔!

關於SIRS和qSOFA的敏感性和特異性
SIRS和qSOFA的敏感性和特異性的問題應該是最值得討論的一個議題。前面也有稍微提到SIRS的高敏感性和qSOFA的高特異性。Vincent JL大師也有提到,急診感染病患qSOFA ≥2對於器官衰竭和死亡率的辨識有很高的特異度,分別為96.1%和91.3%,然而敏感度卻異常的低,29.7%和49.1%;相對的,SIRS ≥2對於急診感染病患的器官衰竭以及死亡辨識,敏感度則為72.1%和76.7%1。另一篇挪威急診感染病患的回溯性研究更進一步點出qSOFA對於死亡預測的低敏感度32%11。最後AJEM一篇200名急診感染病患的小品文獻指出對於敗血症的預測,SIRS敏感度高達95%,而qSOFA只有58%12
前面文中也有提到,qSOFA的三個評估項目容易忽略一些特定的敗血症器官衰竭狀況,例如:缺氧、腎衰竭、凝血功能異常以及高膽紅素血症。因此,Vincent JL大師分別依照sepsis-2及sepsis-3 criteria篩選出急診感染及敗血症的病患4,結果發現在sepsis-2族群(panel A)用SIRS篩選時,沒被SIRS篩選出來的感染病患(橘色圓形裸露區塊)相對較少,然而在sepsis-3族群(panel B)用qSOFA評估病人時,沒被qSOFA篩選出來的感染病患則明顯增加!
在急診,我們應該需要的是高敏感度的工具,雖然SIRS特異度不高,可能造成醫療資源浪費之虞,其高敏感性讓我們不易錯過重症病人,並及時給予適當的治療和動向。這是一個寧可錯殺100不可放過1人的概念。
◆甫 其實還是跟上面一樣的問題,SIRS了以後然後so what呢?有SIRS沒SIRS有改變你的臨床practice嗎?

最新的systematic review & meta-analysis 13
◆甫 
先說結論:
★診斷敗血症敏感度sepsis sensitivity: SIRS>qSOFA
★診斷敗血症特異度Diagnosis of infection specificity: qSOFA>SIRS
★預測死亡發生: qSOFA>SIRS
嘿嘿,這篇在上個月剛推出在Chest熱騰騰的文章,收錄了十個研究分析了二十三萬個病人的資料。在我把它Po到臉書後,馬上就有好朋友勝文兄和達叔熱烈的討論了,看一下他們怎樣回應:
這個巴西人搶快的研究有幾個問題,首先是他用的方法沒辦法pool出sensitivity和specificity,所以你看那兩個Forest plots就很難解讀,而且沒辦法評估publication bias。再來是他有100%的I2,代表收錄研究的異質性太高,我就遇過reviewer直接認為這樣不該做Meta-analysis把你退稿的。他收的文章裡有在院前做的14,有在歐洲跨國做的6,還有我們台灣之光Henry Wang指導用中風REGARDS15世代研究做的,如果我是reviewer一定好好酸他們一下…(註:至於gold standard的問題是有人試著用latent class analysis來分析的)
還有應用的方式,不一定只能用≥2做qSOFA的閾值。 去年在一篇JCC16的韓國研究,就嘗試使用≥1(或>0)來做閾值。結果他們發現qSOFA的敏感度提昇到75%,但是特異度下降到82%了。如果你真的要提昇敏感度,那把SIRS也拉下水來混搭也是一種辦法。
陳醫師,你的意思是混搭混用?
◆甫 是啊,就是實證醫學的精神,端看你的前測機率,和你想要用的場域囉!

結語
◆甫 小小結語一下,證據累積的還不夠多,勝負還不是定論。如果你有不同的用途,就試試不同的閾值或混搭在不同場域使用吧!另外我們應該要更有志氣地往制定新的敗血症定義!
 現在說分手言之過早,兩者互有利弊也各有所長,正如同陳醫師所說,或許該因地制宜,各取所長,才是正確之道!

參考文獻
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